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事关乳腺癌！CYP2D6基因检测帮助患者精准用药！发表时间：2023-11-02 14:12 目前每年新发乳腺癌病例数位居女性恶性肿瘤之首，严重威胁我国女性健康！尤其年轻女性的乳腺癌发病率也在逐年上升，不得不引起大家的重视。 幸运的是，乳腺癌虽然很常见，但是死亡率并不高。临床上，激素受体( ER或PR) 阳性乳腺癌患者需要进行内分泌治疗，占总人数的60%-70%。 但内分泌药物并不只有一种且盲目用药存在较大副作用，因此通过接下来几方面的分析，以便于大家能更好地去理解和选择乳腺癌内分泌用药方案。
乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，雌激素水平的上调会刺激癌细胞的生长和扩散。 内分泌治疗主要是通过抑制雌激素和雌激素受体结合或者是减少雌激素的生成，来达到抑制肿瘤生长的作用。
选择性雌激素受体调节剂(雌激素竞争抑制剂) 代表药物：他莫昔芬(TAM)、托瑞米芬。 芳香化酶抑制剂（Al） 代表药物：依西美坦、来曲唑、阿那曲唑。 去势药物（通过药物达到绝经作用） 代表药物：亮丙瑞林 其中，他莫昔芬是唯一一个在乳腺癌内分泌治疗中，被国家列入基本医疗保险药品目录甲类药品中的药物，是有效而经济的治疗方案。
他莫昔芬代谢途径 研究表明，他莫昔芬作为前药与雌激素受体的结合能力较弱，抗雌激素活性也较弱。他莫昔芬在人体内代谢的关键酶为CYP2D6，生成的产物吲哚昔芬（Endoxinfen)发挥重要的药理作用。 不同基因型的CYP2D6对他莫昔芬的代谢不同，产生的活性代谢产物吲哚昔芬的浓度不同，并显著影响患者的复发率和生存期。
CYP2D6基因多态性 在中国人群中，最常见的等位基因是CYP2D6*10（100C>T），约占52.53% ，该等位基因引起CYP2D6酶功能减弱。
一项研究表明，CYP2D6*10不同型别的40岁以下患者服用他莫昔芬后的总生存时长（OS）有着显著的差异（P=0.015），T/T携带者的OS时长比C/C和C/T携带者更短。即当CYP2D6*10的基因检测后不为突变型时，服用TAM后的存活时间会更久。 通过这一结果也可以证明，他莫昔芬在不同基因表型的患者上药效是存在显著区别的。
临床药物遗传学实施联盟（CPIC）用药建议
荷兰药物基因学工作组（DPWG）用药建议
接近60-70%的乳腺癌患者需要接受内分泌治疗，并且他莫昔芬为5年内分泌治疗金标准，也是唯一纳入甲类医保的内分泌治疗药物。 CYP2D6基因多态性对药效影响显著且中国人群中有超过一半的CYP2D6*10的发生频率。 CYP2D6三种代谢型的患者对TAM的代谢能力均不同，错误用药易导致复发等副作用，用药前应先行CYP2D6基因检测，合理选择用药。 [1] 刘建,刘清华,江骥等.CYP2D6基因拷贝数变异的临床意义[J].协和医学杂志,2013,4(01):39-42. [2] Mazzarino, Monica , et al. "Characterization of the biotransformation pathways of clomiphene, tamoxifen and toremifene as assesse d by LC-MS/(MS) following in vitro and excretion studies." Analytical & Bioanalytical Chemistry 405.16(2013):5467-5487. [3] Lei L, Wang X, Wu XD, et al. Association of CYP2D6*10 (c.100C>T) polymorphisms with clinical outcome of breast cancer after tamoxifen adjuvant endocrine therapy in Chinese population. Am J Transl Res. 2016 Aug 15;8(8):3585-92. [4] Goetz MP, Sangkuhl K, Guchelaar HJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2018 May;103(5):770-777. [5] Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A,et al. Pharmacogenetics: from bench to byte--an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011 May;89(5):662-73. [6] Rondón-Lagos, M. , et al. Tamoxifen Resistance: Emerging Molecular Targets. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1357.
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